SGLT2与糖尿病肾病

作者：杨俊伟主编

页数：132页

出版社：科学出版社

出版日期：2021

ISBN：9787030701961

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内容简介

本书综合国内外最新研究成果, 在介绍SGLT的发现历程及肾脏重吸收葡萄糖的生物学的基础上, 综述SGLT2抑制剂在调节肾功能, 血压和代谢中的作用。总结既往临床试验中SGLT2抑制剂的降糖疗效和心肾获益, 解析可能的保护机制。

目录

节选

第一章 SGLT的发现历程 糖尿病已成为心血管疾病和终末期肾脏病的主要病因。全球范围内每年用于糖尿病的花费超过8000亿美元。临床常用的降血糖药物，如胰岛素、二甲双胍、磺脲类、格列酮类，不仅存在明显缺陷，而且不能改善心血管疾病患者的预后，甚至增加心血管疾病死亡风险。应用钠-葡萄糖共转运体（sodium-glucose co-transporter，SGLT）抑制剂治疗糖尿病的初衷是通过抑制肠道葡萄糖的摄取及促进肾脏排泄葡萄糖以达到降低血糖的目的。近年来批准上市的 SGLT2抑制剂，包括卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净，有望开启在治疗糖尿病的同时，保护心血管和肾脏的新篇章。本章主要回顾SGLTs、SGLT2抑制剂、 SGLT1抑制剂、 SGLT1/2双重抑制剂的发现及认识历程。 第一节 苹果树皮的启发 20世纪30年代三个里程碑式的科学发现，奠定了研发 SGLT抑制剂的基础：第一， Himsworth报道了血和尿葡萄糖浓度的平行关系，即当血糖低于一定浓度时，经肾小球滤过的葡萄糖被肾小管重吸收，尿中无葡萄糖；但当血糖高于此浓度时，尿中出现葡萄糖，并随血糖浓度的升高而升高。第二， Hjarne在发表的文献综述中提到，在一个瑞典家族的几代人中发现了19例遗传性肾性糖尿病患者，这种罕见的良性疾病表现为血糖浓度正常的情况下仍有持续性糖尿。第三， Poulsson基于von Mering和Minkowski的早期研究成果，利用实验犬证实了从苹果树皮中提取的根皮苷（phlorizin）能够通过阻断葡萄糖在肾小管的重吸收而诱发葡萄糖尿。自此提出了葡萄糖在肾小管重吸收过程中受控于某种可以被苹果树皮提取物抑制的遗传性因素的假说。 第二节 肾脏葡萄糖转运体的发现 正常情况下血浆葡萄糖在肾小球自由滤过，但由于肾小管具备重吸收功能，因此尿液中不含葡萄糖。然而当糖尿病血浆葡萄糖浓度过高造成滤过的葡萄糖超出肾小管的最大重吸收能力时，尿液中便可检测出葡萄糖。首先测定了人类肾小球滤过率的 HomerSmith研究团队发现，肾小管对葡萄糖的重吸收作用能够被一种称为根皮苷的化合物抑制，正是这一重大发现开启了长达数十年关于肾脏转运葡萄糖部位及机制的研究。 早年利用两栖类或大鼠进行微穿刺实验，发现葡萄糖全部在近端小管被重吸收。随着Mo Burge离体灌注肾小管技术的发明， Barfuss和Schafer发现家兔近端肾小管起始段（S2）吸收葡萄糖的能力是末端（S3）的10倍；葡萄糖与 S3段肾小管的亲和力更高；管腔内注入根皮苷能够阻断 S2和S3段吸收葡萄糖。由此可见，绝大部分葡萄糖在近端肾小管的起始段（S1和S2段）重吸收，剩余的被S3段重吸收。 人们对糖转运机制的认识很大程度上依赖于Bob Crane在1961年提出的钠-葡萄糖共转运假说，该假说认为葡萄糖通过肠道刷状缘的转运是逆浓度梯度的，与之相伴随的是顺浓度梯度的钠转运。 Stan Schultz和Pete Curran在更大范围的跨上皮转运中确证并扩展了Crane的假说。葡萄糖和钠的共同转运最终由 Ulrich Hopfer的研究团队利用离体刷缘膜囊实验证实。上皮细胞中的葡萄糖继而通过易化扩散作用被动地穿过细胞基底侧膜，从而完成肠道内葡萄糖逆浓度梯度的吸收过程。 家族性肾性糖尿病和葡萄糖-半乳糖吸收不良症是两种罕见的遗传性肠道和肾脏葡萄糖转运异常性疾病。在早年的研究中，人们推测可能存在两种基因决定了肾脏中葡萄糖的重吸收，其中一种也在小肠内表达（是葡萄糖-半乳糖吸收不良症的病因）。这两种基因编码的蛋白正是现如今为我们所熟知的位于刷状缘的钠-葡萄糖共转运体（SGLT1和SGLT2）。在 Fanconi-Bickel综合征的研究中（即一种表现为大量葡萄糖从尿液中丢失的遗传性疾病），人们发现了位于肾小管基底侧膜的葡萄糖转运体 GLUT2。由此可见，遗传性疾病大大助力了人们对肾脏中关键葡萄糖转运体的认知。 第三节 靶向肾脏葡萄糖转运的由来 健康成年人肾小球滤过的葡萄糖全部在近端肾小管被重吸收，可以达到180g/d（图1-1）。活跃的Na+/K+-ATP酶通过清除基底外侧Na+形成的电化学驱动力是肾脏重吸收葡萄糖的第一条件。管腔中的葡萄糖通过顶端侧 Na+驱动的钠-葡萄糖共转运体进入肾小管上皮细胞后，顺浓度梯度经由基底侧的 GLUT2转运出细胞，回到血液循环。利用Sglt1和Sglt2基因缺失小鼠（Sglt1-/-和Sglt2-/-，或Scl5a1-/-和Scl5a2-/-）进行肾脏清除和微穿刺研究发现， SGLT2表达在近端肾小管的起始段（图1-1），是该段肾小管重吸收葡萄糖的唯一转运蛋白，约占整个肾脏葡萄糖重吸收分数（FGR）的97%。相反， SGLT1表达在近端小管末段，当血糖正常且 SGLT2完好无损的情况下， SGLT1仅占 FGR的3%。因此，在正常生理条件下，肾小管中的 SGLT2与SGLT1共同承担所有滤过葡萄糖的重吸收（图1-1）。 1927年首次报道了SGLT2突变引发遗传性肾性糖尿的病例，患者每天从尿液中丢失1～150g/1.73m2的葡萄糖。迄今已有近50种突变与家族性肾性糖尿病（FRG）的发病有关。 FRG通常是一种良性疾病，可伴随多尿、多饮、夜间遗尿、多食及反复发生尿路感染。由于 SGLT2突变很罕见，因而人们对其引起的疾病知之甚少。在 SGLT2突变的个体中也并未观察到严重的并发症（如上行性尿路感染或肾功能受损）。由此推测， SGLT2抑制剂很可能成为一种安全的降糖药物。 肾脏完全重吸收葡萄糖的阈值取决于血糖浓度，当血糖＞11.1mmol/L时，多余的葡萄糖将从肾脏溢出。这种类似安全阀的作用有助于预防严重高血糖的发生。糖尿病状态下，肾小管肥大、 SGLT2及SGLT1的表达增高等异常适应性改变，造成肾脏重吸收葡萄糖的阈值升高，导致持续高血糖。当 SGLT2被抑制时，肾脏仅能依赖剩余的 SGLT1转运葡萄糖，因而重吸收能力大大下降，可低至约80 g/d。换言之，抑制 SGLT2使得肾脏安全阀的阈值下降，在正常血糖及中度高血糖情况下维持血糖的稳态。 图1-1 血糖正常及 SGLT2抑制的情况下，肾脏 SGLT2和 SGLT1重吸收葡萄糖的过程 SGLT2和 SGLT1分别在近端肾小管起始端的 S1、S2段和末端的 S2、S3段表达。正常情况下，肾小球滤过的葡萄糖中约97%被 SGLT2重吸收，约3%被 SGLT1重吸收。抑制 SGLT2（仍有40%～50%的葡萄糖被重吸收）或高血糖情况下，到达近端肾小管末端的葡萄糖增多，SGLT1显现出极大的重吸收葡萄糖的储备能力。糖尿病高血糖或抑制 SGLT2时，再抑制 SGLT1能进一步促进肾脏排泄葡萄糖，这为 SGLT1/2双重抑制剂的开发提供了依据 低血糖风险是开发降糖药物过程中不容忽视的重要的临床问题，低血糖引起的交感神经兴奋往往削弱了控制血糖带来的心脏保护效应。事实上， SGLT2抑制剂引发低血糖的风险很低，主要归功于下游的近端小管末段 SGLT1的代偿作用，即当滤过的葡萄糖不超过SGLT1的转运能力时，尿液中仍然可以不排泄葡萄糖。此外， SGLT2抑制剂的代谢调节机制，如增强肝脏糖异生的作用，也能防止低血糖的发生。 EMPA-REG OUTCOME（恩格列净）和CANVAS（卡格列净）两项临床试验在观察到心血管保护效应的同时，不约而同地发现 SGLT2抑制剂的肾脏获益，白蛋白尿和 eGFR下降的风险比降低40%～50%。SGLT2抑制剂保护GFR的效应带给我们什么启示呢？在 SGLT2抑制初期，由于到达远端肾单位的水和 NaCl增多，通过生理性管球反馈及增高的肾小管逆向压力，造成 GFR下降。1999年，在链脲霉素诱导糖尿病大鼠的近端肾小管起始段的液流中给予SGLT1/2抑制剂根皮苷，采用单个肾单位的微穿刺实验证实存在GFR下降，达格列净也有类似现象（2012年）。用药初期出现的GFR下降有助于控制尿白蛋白，减少肾小管物质转运带来的氧耗，从而实现保护肾功能（包括 GFR）及维持残余肾单位结构完整的远期目标。更重要的是， SGLT2抑制初期迅速出现的GFR下降是一种可预期的、生理性的、功能性反应，由于其不涉及结构变化，因此是可逆的。在临床试验中，2型糖尿病和慢性肾脏病（CKD）2～3期患者在服用恩格列净之后，出现 eGFR轻度下降的同时，尿白蛋白/肌酐比值降低；对 eGFR的影响在持续用药的52周内一直存在，但停药3周后完全恢复。正如此前发现的血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）阻断剂，抑制 SGLT2造成的功能性GFR下降同样具有潜在的肾脏保护作用。EMPA-REG和CANVAS试验中，约80%的受试者同时服用Ang Ⅱ阻断剂，对于GFR ≥30ml/（min 1.73m2）的患者，两项试验均观察到 SGLT2抑制剂和Ang Ⅱ阻断剂的协同作用。上述协同作用可以用两种药物的病理生理作用机制来解释，即阻断Ang Ⅱ舒张出球小动脉，而抑制SGLT2通过管球反馈和肾小管逆向压力收缩入球小动脉。 对于合并CKD的糖尿病患者，由于其肾脏滤过葡萄糖减少， SGLT2抑制剂控制血糖的作用可能有所减弱。然而， SGLT2抑制剂的降压和抗心力衰竭作用并不受CKD和eGFR下降的影响。 CKD和肾单位丢失模型中，残余肾单位往往存在单个肾单位 GFR增高的问题，而应用 SGLT2抑制剂后，单个肾单位的葡萄糖负荷增高，产生的高渗透压使管腔中的水增多、 Na+浓度下降，造成继发性近端小管细胞旁 Na+分泌增多，最终产生利钠、利水作用。长期 SGLT2抑制还通过远端肾小管中水、 Na+负荷的持续增高达到利尿效果。此外， SGLT2抑制剂可能减弱合并 CKD糖尿病患者的肾脏贮 K+作用，通过增强Ang Ⅱ阻断剂的耐受性、延长服药时间而发挥保护效应。 依据试验模型人们推测，糖尿病无论是否累及肾脏， SGLT2抑制剂的应用将原本在近端肾小管完成的葡萄糖和 Na+的重吸收推延到外髓肾小管，很可能使得生理状态下本就处于低氧边缘的外髓雪上加霜。上述推测在非糖尿病和链脲霉素糖尿病大鼠的体内实验中得到证实。研究者发现，应用根皮苷抑制 SGLT1/2后，外髓氧供迅速下降。但抑制SGLT2产生的降糖和降低GFR的作用又可能缓解髓质中上述物质转运和氧合压力。不仅如此， SGLT2抑制剂诱导的皮质深部和外髓的氧分压下降可能激活缺氧诱导因子HIF-1和HIF-2。Sglt2-/-小鼠肾脏中 Hmox1基因表达增高，该基因编码的血红素加氧酶基因受到HIF-1α调控并发挥组织保护作用。此外，激活 HIF-2可能有助于SGLT2抑制剂促进肾间质细胞释放促红细胞生成素作用的发挥，与 SGLT2抑制引起的血细胞比容和血红蛋白的轻度增高有关，不仅可能改善外髓和皮质的氧合，而且可能改善心脏等重要脏器的氧供。值得注意的是，在 SGLT2抑制剂恩格列净的安慰剂对照试验中，血细胞比容和血红蛋白较基线的变化对降低心血管死亡风险的贡献分别达到51.8%和48.9%。换言之，抑制 SGLT2不仅通过控制容量，还通过肾皮质深部和外髓的氧传感器激活全身缺氧反应，实现对心脏和肾脏的保护。实验模型还提示高血糖可能有助于 SGLT2抑制剂在CKD患者中发挥利尿利钠作用。这也解释了为什么 SGLT2抑制剂对容量而非HbA1c的影响是其降低心血管死亡风险中最重要的原因。因此， SGLT2抑制剂对CKD患者降血糖作用的减弱可能是有益的。 第四节 靶向肠道葡萄糖转运的可行性 餐后高血糖与发生糖尿病并发症的风险之间存在明确相关性。膳食中的葡萄糖主要在小肠吸收，肠腔顶端膜的 SGLT1在此过程中发挥关键作用（图1-2）。进入小肠上皮细胞的葡萄糖继而通过基底侧膜的GLUT2吸收入血（图1-2）。肠道SGLT1摄取的葡萄糖还能调节具有调控葡萄糖稳